Пубертат — один из наиболее сложных периодов развития девочки. Увеличение молочных желез (телархе) — часто первый и единственный признак манифестации истинного преждевременного полового развития девочек.

Во время перехода от детства к половой зрелости в организме происходит комплекс физических, гормональных, психических изменений, появляются и прогрессируют вторичные половые признаки. Ведущую роль при этом играет гипоталамо-гипофизарно-гонадная система, повышение активности которой приводит к пубертатной секреции гормонов яичников.

Увеличение молочных желез (телархе) — часто первый и единственный признак манифестации истинного преждевременного полового развития (иППР) девочек. При первичном осмотре сложно четко разграничить начало полной формы преждевременного пубертата и изолированного роста молочных желез. При одновременном выявлении у пациентки телархе, полового (лобкового и подмышечного) оволосения, ускорения скорости роста диагноз истинного преждевременного полового развития не вызывает сомнений. Чаще педиатру приходится сталкиваться только с одним или двумя симптомами (преимущественно с телархе), каждый из которых может быть проявлением полной формы ППР, неполного полового развития или других заболеваний, требующих неотложной гормональной терапии. В особенно тщательном обследовании у детского эндокринолога нуждаются пациентки с преждевременным телархе после 2–3 лет жизни. Это связано с высокой вероятностью дальнейшей прогрессии у них полового созревания из-за нестабильности гонадотропной регуляции.

Частота встречаемости истинного преждевременного полового развития составляет 1 случай на 5 000–10 000 девочек. В 2009 году в Беларуси зарегистрировано 114 таких детей (из них 28 — впервые).

Выделяют два варианта иППР: центральный и идиопатический. Первый развивается из-за нарушений в гипоталамической или гипофизарной областях, включая опухоли, травматические повреждения (родовая травма), облучение. В большинстве случаев причину иППР при применении современных методов диагностики выяснить не удается, тогда оно расценивается как идиопатическое. Эта форма достигает 75% случаев преждевременного полового развития.

Механизм возникновения истинного преждевременного полового развития не раскрыт. Предполагается, что основным толчком, активирующим гонадотропную функцию у девочек с физиологическим (нормальным) и истинным преждевременным пубертатом, является увеличение пульсовой секреции лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГ-РГ).

До недавнего времени возрастные ограничения сроков нормального полового созревания девочек были предметом дискуссий. Последние исследования американских авторов привели к пересмотру критериев, предложенных Американской академией педиатров. Согласно этим рекомендациям в США преждевременным считается наступление пубертата у девочек моложе 6 (афроамериканцы) и 7 (белые) лет, а не 8, как было принято ранее. В Нидерландах средний возраст появления телархе снизился только на 3 месяца за период с 1965 по 1997 годы. Такие значительные расхождения в результатах объясняются особенностями методологического подхода и эпидемиологических характеристик (например, достоверное превышение частоты ожирения в США по сравнению со странами Европы). Согласно классификации педиатрических эндокринологических диагнозов, принятых Европейской ассоциацией детских эндокринологов в 2007 г., увеличение молочных желез у девочек младше 8 лет расценивается как признак преждевременного полового созревания.

Основная цель диагностики — определение формы заболевания, причин повышенной секреции гормонов оси «гипоталамус–гипофиз» и органов-мишеней, вероятности прогрессирования патологии и необходимости лечения. Следует учитывать особенности клинического статуса, анамнестические данные, сроки начала, выраженность и характер развития вторичных половых признаков. Специфическими маркерами рассматриваются данные визуальных методов исследования и результаты пробы с аналогом ЛГ-РГ.

В большинстве случаев клинические, инструментальные критерии, базальный гормональный профиль девочек соответствуют результатам стимуляционной пробы с гонадолиберином, которая остается «золотым» стандартом диагностики иППР.

Необходимость ее проведения обусловлена тем, что однократное определение базальных значений лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов у пациенток с иППР малоинформативно из-за широкого диапазона индивидуальных колебаний. Подъем уровня ЛГ более 10 МЕ/л свидетельствует о пубертатной секреции и указывает на истинный вариант ППР. Некоторые исследователи учитывают также содружественность повышения ЛГ и ФСГ в ответ на стимуляцию. Для пубертатного ответа характерно преобладание пика ЛГ над ФСГ.

Топическая диагностика при преждевременном пубертате заключается в проведении КТ- или МРТ-сканирования головного мозга. Центральная причина (гипоталамическая гамартома, глиома, арахноидальная киста дна 3-го желудочка и хиазмально-селлярной области, гидроцефалия, облучение гипоталамуса) выявляется у девочек приблизительно в 20% случаев.

Цель медикаментозного лечения истинного преждевременного полового развития — улучшение ростового прогноза и обратное развитие вторичных половых признаков.

Показаниями для терапии девочек с центральным преждевременным пубертатом: полное иППР (включая менархе); пубертатный уровень ЛГ и соотношение ЛГ/ФСГ выше диагностического значения после стимуляции ЛГ-РГ; быстро прогрессирующее половое созревание; выраженное снижение показателей прогнозируемого роста ребенка относительно генетического или ниже 3-й перцентили для популяционных показателей.

Агонисты гонадолиберина используются для коррекции иППР более 20 лет. Наибольшее распространение в нашей стране получили депонированные формы препаратов. Непрерывное действие гонадолиберина приводит к блокировке рецепторов на гонадотропных клетках гипофиза и снижает секрецию его гормонов, тем самым снижая уровни половых стероидов. Эффект парадоксального подавления гонадотропной функции активными агонистами ЛГ-РГ лежит в основе клинического использования этих лексредств при лечении иППР. Низкие уровни гормонов сохраняются весь курс лечения при условии соблюдения кратности введения 1 раз в 28 дней.

Важный аспект — восстановление полового созревания. У девочек после последней инъекции препарата уровни гонадотропных и половых гормонов повышались до исходных пубертатных значений через 3–12 месяцев. Восстановление менструальной функции отмечалось через 0,5–2 года после прекращения терапии.

Критериями для завершения лечения агонистами гонадолиберина являются достижение возраста физиологического (нормального) пубертата, улучшение прогноза окончательного роста. Все опубликованные данные свидетельствуют о положительном влиянии агонистов ЛГ-РГ на конечный рост ребенка. Другие факторы, влияющие на эффективность, — своевременное начало и длительность коррекции. Это подчеркивает важность ранней диагностики и медикаментозной терапии у детей с ранним появлением вторичных половых признаков.

Случай из практики

Пациентка Л., 1 год 8 месяцев, поступила в Республиканский детский эндокринологический центр на базе 2-й ГДКБ Минска с жалобами на увеличение молочных желез в течение последних 2 месяцев, однократными кровянистыми выделениями из влагалища (в 1 год 6 месяцев). Из анамнеза: девочка от первой беременности. Масса тела при рождении — 3 100 г, рост — 50 см. Находилась на грудном вскармливании до года; на втором году жизни мать отмечает частые простудные заболевания. При осмотре молочные железы увеличены в размере (соответствуют 4-й стадии по Таннеру); редкие слабо пигментированные волосы на лобке. В течение полугода у ребенка наблюдается ускорение роста — более 10 см за 6 месяцев, рост превышает 97 перцентиль для данного возраста и пола. При ультразвуковом исследовании органов малого таза: матка грушевидной формы, увеличена в размерах (17х13х35 мм, М-эхо 2,2 мм), правый яичник 14х7 мм, левый яичник 13х6,5 мм, эхоструктура мелкоячеистая, эхогенность в норме. Заключение: эхоскопически матка соответствует 7–8 годам. Яичники без патологии.

Рентгенограмма левой кисти и запястья: костный возраст опережает паспортный и соответствует 2 годам 6 месяцам.

При гормональном обследовании базальные уровни гонадотропных гормонов ЛГ и ФСГ повышены по сравнению с возрастной нормой, показатель эстрадиола в норме. Для дифференциальной диагностики между иППР и изолированным увеличением молочных желез проведена проба с аналогом гонадолиберина (ЛГ-РГ), при этом максимальный стимулированный выброс ЛГ превысил исходный уровень в 8 раз и составил 16 МЕ/л.
При МРТ области гипофиза патологических изменений не выявлено.

По результатам обследования установлен диагноз: истинное идиопатическое преждевременное половое развитие. Назначено лечение аналогами гонадотропин-рилизинг гормона в дозе 1,8 мг в месяц. На фоне терапии отмечен регресс вторичных половых признаков: молочные железы уменьшились, прекратились менструации, скорость роста соответствует допубертатной (5–6 см/год), остановилась прогрессия костного возраста.